Dans un deuxième temps, ou en cas de lésions cutanées importantes, le traitement consiste à prendre des antibiotiques oraux (cyclines : doxycycline, minocycline, lymécycline ou macrolides : érythromycine) à faible dose, pendant trois à cinq mois minimum. Ces antibiotiques ont des contre-indications (femmes enceintes et allaitantes) et des interactions médicamenteuses à respecter. Par ailleurs, cette antibiothérapie prolongée présente des effets indésirables notamment sur le foie et la flore intestinale.

Chez la femme sous contraceptif, il conviendra de choisir un progestatif faiblement androgénique ou non androgénique (norgestimate, drospéridone, désogestrel)… Ce changement de pilule ne pose généralement pas de problème particulier. Les pilules anti-androgènes (cyprotérone, drospirénone) sont indiquées en cas de résistance aux traitements précédents ou en cas de poussées d’acné pendant les règles.

Enfin, en cas d’échec des traitements précédents ou d’acné sévère d’emblée, la prise d’isorétinoïde est indiquée. Ceux-ci sont des dérivés de vitamine A qui ont une action sur la kératinisation et favorisent l’expulsion des comédons. Ils atténuent également l’inflammation de la peau.